Niemann Pick Syndrome

5 kliniske former for Niemann-Pick sykdom er beskrevet:
Type A av Niemann-Pick-sykdommen er den vanligste barndomsformen (85%) som forekommer hos etterkommere av Ashkenazi-jøder. Utbruddet av sykdommen oppstår i de første månedene av livet, noen ganger til og med fra den første måneden. De første tegnene er utviklingsstans og anoreksi. Gradvis opptrer en tilstand av denutrasjon, en økning i bukvolum og nevrologiske skader. Volumet av milten og leveren er sterkt økt, med hepatomegali som forekommer tidligere og mer uttalt enn ved Gauchers sykdom.
Huden er hvit, noen ganger voksaktig eller med pigmenterte brune flekker med et grusomt utseende eller med erptive xanthomas. Hos 50% av pasientene vises en lys rød flekk på Macula lutea. Intern døvhet vises ofte. Motoriske og mentale funksjoner forsvinner, barnet blir sløv og uttrykksløs.

Det nevrologiske bildet av Niemann-Pick sykdom ble definert som "spastisk-kinetisk-amavrotisk-idiotisk symptomatologisk kompleks med døvhet." Røntgenbilder viser det miliære aspektet i begge lungene. Ben representerer tykning av trabeculae så vel som diskret osteoporose. Dødsfall skjer før 2 års alder.

Type B Niemann-Pick sykdom - en kronisk form, begynt i tidlig barndom, med hepatosplenomegali, uten markert involvering av sentralnervesystemet.

Type C av Niemann-Pick sykdom - en form med et senere utbrudd, med visceromegaly, nevrologiske lidelser og exitus i barndom eller ungdomstid.

Type D Niemann-Pick sykdom - er blitt beskrevet hos pasienter fra ett samfunn i Nova Scotia. Debuten forekommer i barndommen med cerebrale manifestasjoner (psykisk utviklingshemning, talevansker, muskelspastisitet, ataksi). Evolusjon - treg, med eksistensiell ungdomstid.

Type E av Niemann-Pick sykdom - beskrevet i noen tilfeller hos voksne med kronisk evolusjon. Pasienter presenterer infiltrasjoner med karakteristiske Niemann-Pick-celler i leveren, milten, lymfekjertlene, lungene, men uten nevrologiske fenomener. I noen tilfeller ble skrumplever i leveren, splenomegali og lungefibrose notert.

Laboratoriedata for Niemann-Pick sykdom er forskjellige og bidrar til diagnosen.

Perifert blod ved Niemann-Pick sykdom: erytrocytter er moderat eller, i noen tilfeller, sterkt redusert; leukocytter kan reduseres eller ofte økes. Det hematologiske kjennetegnet er tilstedeværelsen av vakuoler i cytoplasmaet til lymfocytter og blodmonocytter. Enkelt eller flere, disse vakuolene er runde, bleke, med en diameter på 0,5-1u. Niemann-Pick-celler vises oftere i perifert blod enn Gaucher-celler. Blodplatene er normale eller svakt lave.

Benmargen ved Niemann-Pick sykdom er massivt infiltrert med karakteristiske skumceller. På en optisk mikrospokk vises Niemann-Pick-celler som store celler, 20–90u i diameter, runde, ovale eller flerfarvede, med en liten, sjelden dobbeltkjerner plassert eksentrisk. Cytoplasmaet inneholder små, runde, lette dråper som gir den et skummende utseende, "honningskam". Når cellen når sin maksimale kapasitet, samles dråpene og gir cellen et degenerativt aspekt.

Fra et cytokjemisk synspunkt er Niemann-Pick-celler Sudan III-positive, PAS-negative og Smith Dietrich-positive (for myelin).

Strukturen av milten ved Niemann-Pick sykdom er fullstendig modifisert på grunn av infiltrasjon av skumceller. På levernivå er den vakuolare transformasjonen av hepatocytter så uttalt at de knapt kan skilles fra ekte Niemann-Pick-celler. Et elektronmikroskop avslørte lipidlegemer med en diameter på 1-2u i makrofager av lymfekjertlene og milt- og membraninneslutningene i hepatocytter, Kupffer-celler og i individuelle celler fra sentralnervesystemet (Volk).

Type A av Niemann-Pick sykdom hos et barn

I lungen fyller skumceller alveolene og inter-alveolar septa. Sentralnervesystemet presenterer betydelige degenerative forandringer.

Biokjemiske aspekter ved Niemann-Pick sykdom. Serumlipider er vanligvis normale. I noen tilfeller er det funnet en økning i totalt kolesterol og fosfolipider. Syre fosfatasemi økes. Sphingomyelinase testet på perifere blodleukocytter eller isolerte hudfibroblaster er fraværende eller redusert (Nitowsky).

Det kliniske bildet og påvisningen av Niemann-Pick skumceller i materiale oppnådd ved ganglion, medullary eller miltpunksjon indikerer diagnosen Niemann-Pick sykdom. Bestemmelse av sfingomyelinase-aktivitet i leukocytter eller i hudfibroblaster er nyttig for prenatal diagnose og for påvisning av heterozygoter (Brady, Nitowsky).

Differensialdiagnose av Niemann-Pick sykdom utføres i forhold til Gauchers sykdom, i henhold til kliniske, morfologiske og enzymatiske kriterier.

Utviklingen av sykdommen er ugunstig. Døden forekommer i de første 2-3 årene av livet. Sitert sjelden tilfeller av overlevelse opptil 5 år.

Behandling av Niemann-Pick sykdom. Det er ingen effektiv behandling ennå. Symptomatisk behandling brukes. Splenektomi er indikert for å lindre symptomer forårsaket av overdreven utvidelse av milten.

Niemann-Pick sykdom

Niemann-Pick sykdom er en arvelig lidelse der fett hoper seg opp i forskjellige organer, oftest i lever, milt, hjerne og lymfeknuter. Denne sykdommen har flere kliniske former, hver med sin egen prognose. Det er ingen spesifikk behandling, høy risiko for død. Niemann-Pick sykdommer er like utsatt for både menn og kvinner..

etiologi

Hovedårsaken til dannelsen av denne sykdommen er en genetisk defekt i 11 (type A), 14 og 18 (type B) kromosomer. Som et resultat av denne patologiske forandringen blir aktiviteten til enzymet sfingomyelinase forstyrret, noe som bryter ned en slik type fett som sfingomyelin. Denne lidelsen fører til akkumulering av denne typen fett og kolesterol i vevets makrofager, noe som fører til metabolske forstyrrelser.

Følgende faktorer kan forverre forløpet av den patologiske prosessen:

  • feil næring;
  • overdreven forbruk av alkoholholdige drikker;
  • nesten fullstendig mangel på fysisk aktivitet;
  • en tendens til å få ekstra kilo;
  • stress, konstant nervøs spenning;
  • tilstedeværelsen av andre sykdommer i akutt eller kronisk form.

Sykdommen forekommer hos både menn og kvinner. Med samtidig mutasjon av flere gener fortsetter sykdommen med dannelse av komplikasjoner.

Klassifisering

Det er tre kliniske former for denne sykdommen:

  • type A - den klassiske infantile formen. Symptomer vises allerede i det første leveåret, nevrologiske forstyrrelser er karakteristiske (kramper, svelgevansker, mangel på reaksjon). I de fleste tilfeller dør barn før fylte 3 år;
  • type B - visceral form. Symptomer kan vises mellom 2 og 6 år. Leveren og milten er mest påvirket. Risikoen for død er mye lavere, mange pasienter lever i alderen alder;
  • type C - ungdommelig mild form. Symptomene vises i alderen 2–5 år, og blir mer intense ved 15–18 år. Interne organer, inkludert hjernen, påvirkes. Oftest dør pasienter i alderen 15-18 år.

Den gunstigste er den viscerale formen av sykdommen, siden et dødelig utfall er diagnostisert ekstremt sjelden, og det kliniske bildet er mindre uttalt.

symptomer

Det er ingen generelle kliniske bilder for Niemann-Pick sykdom, siden symptomatologien helt vil avhenge av det berørte organet eller systemet som helhet..

Ved hjerneskade observeres følgende kliniske bilde:

  • taleforstyrrelse;
  • kramper;
  • nedsatt koordinering av bevegelser;
  • forverring eller fullstendig tap av synet;
  • hørselshemming, til og med fullstendig tap;
  • nedsatt intelligens;
  • en kraftig endring i humøret, irritabilitet gir plass til fullstendig apati;
  • dysfagi.

Med skade på leveren og milten kan det kliniske bildet manifestere seg som følger:

  • magen øker i størrelse;
  • tap av Appetit;
  • mageknip;
  • raping, halsbrann;
  • kvalme, som ofte kompletteres med oppkast;
  • økt blødning med mekaniske skader i huden;
  • gulhet i huden.

Når lungene er berørt, observeres følgende symptomer:

  • rask pust;
  • dyspné;
  • blå nasolabial trekant;
  • pasienten lider ofte av lungeinfeksjoner.

I tillegg, uansett lokalisering av den patologiske prosessen, kan følgende symptomer observeres:

  • hypertonicitet eller hypotoni av muskler;
  • nedsatt intelligens;
  • hovne lymfeknuter.

Tilstedeværelsen av et slikt klinisk bilde krever obligatorisk konsultasjon med en barnelege, genetiker og immunolog.

diagnostikk

Diagnoseprogrammet kan omfatte følgende aktiviteter:

  • fysisk undersøkelse av pasienten, avklaring av klager og samling av familiehistorie;
  • Ultralyd av indre organer;
  • biopsi av materiale hentet fra det berørte organet;
  • blodkjemi;
  • genetisk forskning.

I dette tilfellet er det nødvendig med en konsultasjon med en genetiker.

Behandling

Ingen spesifikk behandling for Niemann-Pick sykdom er utviklet. Terapien er palliativ og er rettet mot å hemme utviklingen av den patologiske prosessen og forbedre pasientens livskvalitet. For slike formål bruker de:

  • blodoverføring;
  • vitamin terapi;
  • intravenøs administrering av proteinløsninger.

Som symptomatisk terapi kan medisiner fra følgende grupper foreskrives:

  • antiepileptika;
  • antidepressiva;
  • antikolinerge;
  • antidiarrheal;
  • antibiotika;
  • bronkodilatorer;
  • å normalisere spytt osv..

I tillegg er pasientens ernæring, den daglige behandlingen og samsvar med alle legens resepter viktig. I noen tilfeller er det nødvendig med tilsyn og behandling av en psykiater.

Prognose

Med Niemann-Pick sykdom er prognosen dårlig. I klinisk form av type A og C lever pasienten sjelden i 30 år. I dette tilfellet snakker vi om en irreversibel patologisk prosess..

Det er ingen spesifikke metoder for forebygging. Hvis fremtidige foreldre i familien har hatt tilfeller av denne sykdommen, er det viktig å besøke genetikk før du planlegger et barn. Det skal også bemerkes at sannsynligheten for å få et barn med Niemann-Pick sykdom øker betydelig ved et ekteskap mellom nære slektninger..

Niemanns sykdom - Peak type C: diagnose, oppfølging og behandling av pasienter i Russland

  • Nøkkelord: foreldreløse sykdommer, Niemann-Pika type C, miglustat

I de senere år har oppmerksomheten økt betydelig til sjeldne (foreldreløse) sykdommer, og spesielt til lysosomale sykdommer. Først av alt skyldes dette avsløringen av essensen av mange lysosomale sykdommer. En like viktig stimulans til studiet av lysosomale sykdommer var oppdagelsen av muligheten for deres patogenetiske behandling ved hjelp av enzymsubstitusjonsmidler. Den omfattende gruppen av lysosomale lagringssykdommer, inkludert 45 nosologiske former, inkluderer Niemann-Pick type C sykdom [1].

Definisjon, hyppighet og etiologi av Niemann-Pieck sykdom, type C

Lysosomale lagringssykdommer er som regel preget av tidlig manifestasjon av sykdommen, progresjon av forløpet, alvorlig skade på vitale organer og kroppssystemer, noe som fører til tidlig funksjonshemming og for tidlig død, ofte med start fra den nyfødte perioden. Niemanns sykdom - Peak type C skilles tydelig fra andre former for lysosomale sykdommer, inkludert Niemanns sykdom - Peak type A og type B, er en uavhengig sykdom og tilhører kategorien sjeldne (foreldreløse) sykdommer.

Forekomsten (forekomsten) av Niemann-Peak type C-sykdom er 1: 100 000–1: 120 000 levende fødsler [2]. Antatt forekomst av Niemann-Peak type C-sykdom er 0,85 per 100 000 innbyggere [3]. Faktisk er utbredelsen åpenbart høyere, noe som kan skyldes tilstedeværelsen av urapporterte tilfeller, feildiagnostisering, ufullstendig diagnose, osv. Sykdommen er pan-etnisk karakter, utbredt overalt. En høy forekomst av Niemann - Peak type C1 sykdom er blitt notert blant noen genetiske isolater: den franske kolonien Acadia (Nova Scotia), beduingrupper i Israel, spanske bosetninger i Colorado og New Mexico, som er assosiert med grunnleggereffekten.

Blant andre lysosomale lagringssykdommer inntar Niemann-Peak type C-sykdom en midtposisjon når det gjelder utbredelse. Sammenlignende data om utbredelsen av individuelle former for lysosomale sykdommer er presentert i tabellen. 1. 3].

I Russland begynte diagnostisering av type C Niemann-Peak sykdom i 2008. I begynnelsen av 2013 ble 11 pasienter diagnostisert, inkludert 2 utenlandske statsborgere. Blant de diagnostiserte pasientene var 10 barn fra 3 til 18 år og 1 voksen (26 år). Behandling av 7 personer startet. Antatt pasienter er mer enn 170 personer.

Niemanns sykdom - Peak type C er en progressiv autosomal recessiv arvelig nevrodegenerativ sykdom med hepatosplenomegali assosiert med dysregulering av intracellulær lipidhandel [4]. Den er preget av en ugunstig prognose i mangel av rettidig iverksatt spesifikk behandling (substratreduserende terapi). Etiologien til sykdommen er assosiert med mutasjoner i NPC1-genet (i 95% av tilfellene) eller i NPC2-genet (ca. 5% av tilfellene) - Niemann-Pick sykdom, henholdsvis type C1 og C2 [5], noe som fører til forstyrrelse av intracellulær lipidtransport og akkumulering av kolesterol og glykosfingolipider i hjernen og andre vev (tabell 2).

Begge typene av sykdommen arves på en autosomal resessiv måte. NPC1-genet er kartlagt på den lange armen til kromosom 18, på q11-q12-lokuset - 18q11-q12. Genet for Niemanns sykdom - Pica NPC2 er lokalisert på kromosom 14, i regionen for den lange armen - q24,3 - 14q24,3 [5].

Niemanns sykdom - Peak type C utvikles som et resultat av arvelig mangel på intracellulær (lysosomal) transport av lipider (kolesterol) og esterifisering av dem (krenkelse av fettmetabolismen), noe som fører til akkumulering av fritt ikke-esterifisert kolesterol i cellene i forskjellige vev, sekundær akkumulering av sfingomyelin og glykosfingolipider (sfingomyelin lipid) hovedsakelig i hjernen med dype funksjonelle og strukturelle endringer i nevroner, så vel som i Gm2 og Gm3 gangliosider [6]. I denne sykdommen er andre organer nesten konstant involvert (spesielt leveren og milten).

Niemann-Peak type C sykdom har normale nivåer av det lysosomale enzymet sfingomyelinase.

Klinisk presentasjon og diagnose

Oftest (i 70% av alle tilfeller) manifesterer sykdommen seg i alderen tre til åtte år. Sjeldnere kan debuten om patologi observeres mellom 10 og 15 leveår. Sammen med dette beskrives isolerte tilfeller av sykdomsdebut i den nyfødte perioden med gulsott og splenomegali og hos voksne (55 år og mer). Som regel, før manifestasjonen av de viktigste kliniske symptomene på sykdommen, forblir den psykomotoriske utviklingen til pasienter normal..

Tidlige typiske tegn på Niemann-Peak type C-sykdom hos førskolebarn er nedsatt koordinering av bevegelser, ataksi, skjelving, dysartri, koreoathetose. Utbruddet av sykdommen i skolealder og hos voksne manifesteres vanligvis av forstyrrelser i kognitiv aktivitet med den påfølgende dannelsen av psykisk utviklingshemming. En reduksjon i intelligens er karakteristisk for alle tilfeller av sykdommen, men graden av alvorlighetsgrad kan være forskjellig. Det patognomoniske symptomet på sykdommen er blikklammelse når man ser opp og ned. Ganske ofte (omtrent en tredjedel av pasientene) utvikler krampaktive paroksysmer, som er fokale eller generaliserte. Anfall er vanligvis motstandsdyktige mot antikonvulsiv terapi. Hepatosplenomegaly anses som et karakteristisk trekk ved typene C1 og C2, som kan manifestere seg både ved sykdommens begynnelse og etter utviklingen av nevrologiske symptomer. Hyppigheten av kliniske manifestasjoner av sykdommen gjenspeiles i tabellen. 3 [7].

Sykdommen utvikler seg jevnt og trutt, og slutter i døden, som regel i løpet av de femten 15. årene av livet. Varianter med en senere sykdomsdebut (i skoleår og hos voksne) er preget av et betydelig saktere progressivt forløp [8, 9, 10].

Typene C1 og C2 er like i sin kliniske presentasjon.

Følgende kliniske former for sykdommen skilles [11, 12].

Den nyfødte formen manifesterer seg opp til tre måneders alder; debuterer ofte med intrauterin dropsy av fosteret. I løpet av den nyfødte perioden kan hovedtegnene være langvarig gulsott, hepatosplenomegali, ascites, muskelhypotensjon..

Den tidlige spedbarnsformen manifesterer seg mellom 3 måneder og 2 år; preget av hepatosplenomegali, forsinket psykomotorisk utvikling, muskelhypotensjon, progressive cerebellare lidelser (ataksi).

Den sene infantile formen manifesterer seg i alderen 2–6 år. De viktigste kliniske manifestasjonene er progressiv ataksi, dysartri, atferdsforstyrrelse, hepatosplenomegali, intellektuell funksjonshemning, vertikal blikkparese, epilepsi, spastisitet, katapleksi, dysfagi, dystoni. Dødelig utfall - i en alder av 7-12 år.

Den ungdommelige (unge) formen manifesterer seg fra 6 til 15 år; preget av forsinket psyko-taleutvikling, atferdsforstyrrelse, cerebellar (ataksi, forsettlig skjelving, dysartri, forandring i gangart) og ekstrapyramidale (muskelhypotoni, forskjellige typer hyperkinesis) lidelser, forskjellige typer epileptiske anfall, og noen ganger polyneuropati. Vertikal oftalmoparese er et spesifikt symptom..

Den voksne formen - sykdommens begynnelse over 15 år, manifestert av ataksi, dystoni, psykiatriske symptomer, hepatosplenomegali, demens.

Sykdommen er preget av et bredt spekter av kliniske manifestasjoner. Gjennomsnittsalder ved diagnose er 10,4 år, forventet levealder 16,2 år, levealder 38 år.

Terapeutiske perspektiver øker viktigheten av rettidig diagnose av Niemann-Pick type C-sykdom, som bør være basert på den kliniske årvåkenheten til nevrologer, barneleger, psykiatere, terapeuter, genetikere og andre spesialister, i hvis synsfelt pasienter med sykdommen som er vurdert, kan falle [13].

For diagnostikk brukes biokjemiske metoder (akkumulering av ikke-forestret kolesterol i lysosomer, Filipinfarging for å oppdage lipidakkumulering), histologiske metoder (skumceller i biopsier av benmarg og milt, azurblå histiocytter i biopsier av benmarg, polymorfe legemer i cytoplasma av hud, lever eller hjerneceller ). Genetiske metoder (DNA-diagnostikk) brukes for å bekrefte diagnosen, prenatal diagnose og identifisere homozygoter i probandfamiliene. Magnetic resonance imaging (MRI), computertomografi, proton magnetisk resonansspektroskopi brukes til å oppdage atrofiske endringer i hjernestrukturer..

Dataene fra laboratorie-, funksjonelle og patomorfologiske studier blir også brukt. MR av hjernen diagnostiserer symmetrisk atrofi av cortex, cerebellum og hypoplasia i corpus callosum. Biopsier i lever, milt, lymfeknuter, benmarg, mandler, nyrer, lunger og glatte muskler avslører "skummende" celler med lipid PIC-positive inneslutninger. Lysmikroskopi avslører den dypeste skaden på nevronene i globus pallidus, cauderer kjernen og kraniale nerver med akkumulering av PIC-positive lipider. Innskudd av fett, kolesterol og lipider festes også i glialceller. Ved elektronmikroskopi bestemmes konsentriske lamellære legemer i nevroner, lignende i struktur som inneslutninger i Gm2 gangliosider.

Differensialdiagnose, behandling og forebygging

Niemanns sykdom - Peak type C bør skilles fra andre lagersykdommer: Gm1 og Gm2 gangliosidose, mukopolysakkaridose og Gauchersykdom.

Selvfølgelig ville etiotropisk behandling (genterapi) i Niemann-Pick sykdom type C ha størst effekt, men den er ennå ikke utviklet.

På grunn av den dårlige kunnskapen om patogenesen av sykdommen, begynte patogenetiske behandlingsmetoder for Niemann-Pick type C sykdom å utvikles relativt nylig. For å lykkes med terapeutiske intervensjoner er det ekstremt viktig å kjenne til mekanismene for skade på nervesystemet, spesielt for å estimere antall levedyktige nevroner i sentralnervesystemet (CNS). Dette er hva målrettet terapi er basert på, brukt i behandling av arvelige nevrodegenerative sykdommer, hvorav den ene er Niemann-Pick type C-sykdom..

I kliniske studier ble effektiviteten av å bruke kolesterolsenkende medisiner (senke det intracellulære kolesterolnivået) eller begrense kolesterolinntaket studert. Til tross for at slik terapi forårsaket en reduksjon i kolesterol i leveren og plasma, var det ingen bedring i nevrologiske manifestasjoner [14, 15]. Det ble gjort forsøk på å transplantere benmarg eller lever, noe som gjorde det mulig å delvis normalisere ansamlingen av kolesterol og sfingomyelin i vev. Imidlertid viste disse metodene seg ineffektive i behandling av nevrologiske symptomer hos pasienter med mutasjoner i NPC1-genet [16].

Siden Niemann-Pick type C sykdom vanligvis blir diagnostisert sent, har en betydelig del av nevronene i sentralnervesystemet allerede blitt skadet eller døde hos pasienter. I dette tilfellet er målet med terapien å bevare levedyktige nevroner, stabilisere sykdommen og redusere utviklingen av den patologiske prosessen. Alvorlighetsgraden av skade på nervesystemet hos pasienter er forskjellig, så valget av terapi bør være individuelt [17].

Vanskeligheter med behandlingen av Niemann-Peak type C sykdom fortsetter til i dag. Dette skyldes først og fremst dårlig kunnskap om sykdomspatogenetiske mekanismer, sen diagnose og mangel på vitenskapelig forskning i denne retningen. Situasjonen begynte å endre seg etter opprettelsen av et nytt generasjonsmedisin - miglustat (Zaveska®-medikamentet) og utviklingen av en ny retning i behandlingen av lysosomale sykdommer - substratreduserende terapi.

Å etablere den molekylærgenetiske naturen til Niemann - Pick type C-sykdom, arten av biokjemiske forstyrrelser, identifisering av mutante gener og deres kromosomale lokalisering gjorde det mulig å utvikle nye tilnærminger til behandling av denne lysosomale sykdommen, assosiert med bruk av midler som forhindrer dannelse av startprodukter (stoffer) som er forløpere. akkumulerte underlag. Ved Niemann-Pick type C sykdom var det mulig å redusere dannelsen av glykosfingolipider som opprinnelige akkumuleringsprodukter ved å undertrykke enzymet glycosylceramid synthase (det første enzymet i syntesen av de fleste glykolipider) ved bruk av et spesifikt medikament - miglustat. Følgelig fører en reduksjon i syntese av de opprinnelige biokjemiske metabolske produktene (glykosfingolipider) til en reduksjon i deres akkumulering i kroppens organer og vev. Substratreduserende terapi kan kalles en ny retning for patogenetisk behandling, siden den tar sikte på å avbryte den innledende patogenetiske forbindelsen til sykdommen.

Miglustat (internasjonalt ikke-proprietært navn (INN) - miglustat; handelsnavn - Zaveska) ble utviklet og implementert for behandling av pasienter med Niemann-Pick type C sykdom av firmaet "Actelion" (Sveits). I henhold til den kjemiske strukturen er miglustat N-butyldeoxynodzhirimycin (NB-DNJ) og tilhører imino-sukker. Den viktigste egenskapen til miglustat, som er en hemmer av glykososfingolipidsyntese, er dens evne til å trenge gjennom blod-hjerne-barrieren [18]. Miglustat, sammen med hemming av glykosylceramid-syntase, det opprinnelige enzymet for dannelse av glykosfingolipider, hemmer også sukrose-isomaltase og andre disakkaridaser i tynntarmen, som er grunnlaget for de gastrointestinale bivirkningene av miglustat. Under påvirkning av miglustat forhindres akkumulering av giftige metabolitter (gangliosider GM2 og GM3, laktosylceramid og glykosylceramid) og deres nevrotoksiske effekt. Miglustat hemmer imidlertid ikke syntesen av sfingomyelin og galaktosylceramid (hovedkomponenten i myelin), og det forårsaker heller ikke opphopning av ceramid [11].

Zavesca® (miglustat) ble godkjent av Food and Drug Administration (FDA) som det første legemidlet for behandling av Niemann-Pick type C sykdom, deretter ble stoffet registrert i Europa (januar 2009.). For bruk i Russland ble Zaveska® registrert i november 2009 (registreringsnummer: LSR-008892/09). Legemidlet er tilgjengelig i form av kapsler (1 kapsel 100 mg) for oral administrering.

I USA i 2008 ble miglustat tildelt status som et sjeldent (foreldreløst) stoff.

Til dags dato er Zavesca® det første og eneste legemidlet som er registrert for behandling av Niemann-Pieck-type C. I betraktning av virkningsmekanismene til miglustat, brukes det også i Gauchers sykdom som en substratreduserende terapi..

I forbindelse med utseendet til et medikament for patogenetisk behandling av Niemann-Pick type C sykdom, oppsto det to akutte problemer: 1) behovet for tidlig diagnose av sykdommen, 2) utnevnelse av behandling på et tidligst mulig tidspunkt. Så langt, dessverre, anbefales det utviklede legemidlet til bruk hos barn med Niemann-Peak type C sykdom fra fire år. Det er tydelig at en positiv beslutning om å bruke miglustat hos små barn ikke bare er et spørsmål om tid, men også en tidlig diagnose av sykdommen, i tillegg til å rekruttere den nødvendige pasientgruppen og gjennomføre passende kliniske studier..

Indikasjoner for bruk av Zaveska® er:

  • behandling av progressive nevrologiske symptomer hos voksne og barn med Niemann-Peak type C sykdom, noe som kan bremse progresjonen av sykdommen;
  • oral terapi av type I Gauchersykdom med mild og moderat forløp, inkludert de med intoleranse eller umulighet ved bruk av enzymerstatningsterapi hos voksne [19].

Ved Niemanns sykdom - Peak type C er den anbefalte dosen Zavesca® for voksne og barn over 12 år 200 mg 3 ganger om dagen, for barn fra 4 til 11 år gammel, er dosen foreskrevet basert på overflaten av kroppen (se instruksjonene for preparatet, tabell 4 ).

Effekten og sikkerheten til miglustat (Zavesca®) er påvist i en rekke studier. Evaluering av resultatene fra multisenterstudier som involverte 66 pasienter med Niemann-Pick type C sykdom viste at flertallet av pasientene etter behandling med miglustat viste stabilisering eller bedring i tilstanden deres [19]. Samtidig reduserte nedgangen i totalindeks på den modifiserte skalaen for funksjonshemming betydelig, og hos 75% av pasientene ble effekten av terapien vurdert som "god". Det er viktig å understreke at hos pasienter med Niemann-Peak sykdom type C, har miglustatterapi en positiv effekt på nevrologiske lidelser. I tillegg, når du bruker Zaveska®, bremser progresjonen av sykdommen. I en studie av M.C. Patterson et al. mot bakgrunn av terapi med Zavesca® hos de fleste pasienter i alle aldersgrupper, forbedret eller stabiliserte staten seg i minst 3 av 4 parametere (ataksi, dystoni, dysartri, dysfagi) [20].

Legemidlet er preget av en gunstig sikkerhetsprofil og god toleranse hos både barn og voksne (tabell 5) [21]. Som vist i studien til M. Pineda et al., Der gjennomsnittlig brukstid av Zavesca® hos 67 pasienter var 533 dager, hadde 45% av pasientene minst en bivirkning [21].

Det foreligger data om effektiviteten av behandling med miglustat hos pasienter i alderen 7 måneder til 44 år (middelalder 14,68 ± 10,84 år) med Niemann-Pick sykdom type C1 og C2 [14]. Under terapi med Zavesca® viste pasienter med mutasjoner i NPC1-genet en bedring i svelgefunksjonen (vann, puré, pasta, kjeks) (ifølge videofluoroskopisk svelgestudie (VFSS)) data - hos 85% av pasientene; stabilisering - i 81 %; forbedring av parameteren "dystoni" - hos 80%, "dysmetria" - hos 74%, "dysartri" - i 63%; økning i DQ fra 45 til 65 enheter (etter 24 måneders behandling med miglustat). Etter 36 måneders behandling med miglustat forbedring i tilstanden eller stabilisering av symptomer ble observert hos 22 pasienter med mutasjoner i NPC2-genet, for eksempel ble en forbedring i parameteren "spontane øyebevegelser i det vertikale planet" observert hos 7 pasienter under terapi med Zaveskaya og hos 1 pasient som ikke fikk miglustat; ingen endring ble registrert hos 8 og hos 1 pasient, forverret - hos 2 og 3. Forbedring i oculomotor sfære ble også notert i studien av M. Pineda et al.: etter 12 måneders bruk av Zavesca®, ble det vist forbedret ingen eller stabilisering av manifestasjonen av symptomet "spontane vertikale øyebevegelser" hos pasienter 12 år og eldre [21].

I følge D. Bruschini et al., Bruk av miglustat i 2 år hos 4 pasienter i alderen 11 måneder, 9, 10 og 12 år (3 med en mutasjon i NPC1-genet og 1 med en mutasjon i NPC2-genet) bidro til normaliseringen av svelgefunksjonen i alle syk [18].

Sammen med patogenetisk behandling er symptomatisk terapi av stor betydning ved Niemann-Pick type C sykdom. Hovedretningene vises i tabellen. 6. [11].

Selv om de har stor variasjon i virkningen, kan symptomatiske midler være veldig nyttige for å forbedre pasientenes tilstand og forbedre livskvaliteten..

Spesiell oppmerksomhet bør rettes mot ernæring til pasienter og systematisk vurdere evnen til å svelge mat (det er spesielle skalaer for vurdering av svelging - svelge flytende mat, halvvæske, tykk, etc.). Ved behandling anbefales et kosthold med lite kolesterol og bruk av medisiner som senker kolesterolnivået. Ved betydelig svekkelse av svelgefunksjonen, anbefales pasienter å fôre røret eller innføre en gastrostomi, noe som gjør det mulig å gi pasientene den nødvendige mengden næringsstoffer, en tilstrekkelig mengde væske og kaloriinntak..

For å korrigere spyttfunksjonen hos pasienter, kan atropindråper brukes i små doser.

Dysfagi er ofte komplisert av sekundær lungeskade. I disse situasjonene kan antibiotika foreskrives for å forhindre lungebetennelse..

Med utvikling av gastrointestinale lidelser, anbefales oftest diaré, medisin mot diarré og et spesielt kosthold. Diaré kan imidlertid skyldes bruk av miglustat. I disse tilfellene anbefales det å revidere kostholdet og redusere inntaket av laktoseholdige produkter eller inntaket av andre karbohydrater for å eliminere bivirkninger under terapi med miglustat og med utviklingen av diaré-syndrom. Tidsseparering av miglustat og matprodukter kan ha en gunstig effekt. I noen tilfeller er det mulig å forskrive antidiarrheal medisiner som loperamid eller avbryte Zavesca® i løpet av kort tid.

For å løse nye problemer, kan det være nødvendig å konsultere relevante spesialister (gastroenterolog, nevrolog, psykiater, etc.).

Generelt er en økning i effektiviteten av behandlingen av pasienter med Niemann-Pick type C-sykdom mulig hvis en rekke grunnleggende prinsipper overholdes:

  • nøyaktig diagnostikk (institusjoner, metoder, regionale og føderale registre, etc.);
  • kvalifiserte medisinske meninger (konsulent, regionråd, forbundsråd osv.);
  • utviklet og godkjente behandlingsstandarder (økonomiske og økonomiske beregninger, finansiering, etc.);
  • utviklet og godkjente kliniske retningslinjer (internasjonale, føderale osv.);
  • effektiv interaksjon i tilbudet av medisinsk behandling (barn - voksne, institusjoner, leger, godkjent dokumentasjon);
  • rådgivende hjelp i behandlingsprosessen (institusjoner, eksperter);
  • rettidig påfyll av listen over viktige og essensielle medisiner (inkludert medisiner, foreldreløse medisiner, etc.).

Prognosen for sykdommen er betydelig forbedret ved bruk av miglustat (Zaveska®).

Forebygging er basert på data fra medisinsk genetisk rådgivning. Den genetiske risikoen for søsken til proband er 25%. Hvis genotypen til probandet er etablert, er mutasjonstypene i bærerne, prenatal diagnose av Niemanns sykdom - Peak type C1 og C2 er mulig. Diagnosen kan etableres i den 12.-12. Svangerskapsuke ved molekylær genetisk undersøkelse av prøvetaking av kororisk villus. I noen tilfeller kan noe hjelp gis ved å studere sfingomyelinase-aktivitet i fostervann og korioniske biopsier ved hjelp av biokjemiske metoder, men en cellekultur er nødvendig for å utføre en slik analyse..

Niemann Pick Syndrome

Hvert år over hele verden rapporteres det om millioner av nye tilfeller av arvelige nevrodegenerative sykdommer, som er preget av den gradvise utviklingen av dysfunksjon i nervesystemet, som uunngåelig fører til pasienthemming og tidlig død. Systemiske arvelige sykdommer ved lysosomal akkumulering, som oppstår med degenerative forandringer i sentralnervesystemet, spesielt - Niemann-Pick sykdom - er et område av spesiell interesse blant nevrovitenskapsmenn..

Niemann-Pick sykdom er en heterogen gruppe av progressive neuroviscerale lysosomale lipidlagringssykdommer som er karakterisert ved avsetning av sfingomyelin og andre lipider hovedsakelig i retikuloendotelialt og nervøst vev. I 1958 viste Crocker og Farber variabilitet i alvorlighetsgraden av kliniske manifestasjoner, alder på sykdomsdebut og intensiteten av lipidakkumulering i vev. Denne observasjonen har ført til fordelingen av fire klassifiseringsgrupper A-D i sammensetningen av Niemann-Pick sykdom.

Type A er preget av tidlig alvorlig CNS-skade og massiv vevsskade som et resultat av unormal celleakkumulering.

Type B påvirker derimot hovedsakelig de parenkymale organene. For typene C og D (isolert fra gruppe C spesifikt for å beskrive manifestasjonene av sykdommen i en gruppe pasienter som bor i Nova Scotia, Canada), er moderat viscerale manifestasjoner, subakutt skade på nervesystemet og relativt langsom progresjon karakteristisk, sammenlignet med de tidligere typene.

Lite er kjent om typene A og B. Oftest finnes disse gruppene av Niemann-Pick sykdom hos askenaziske jøder. Det ble funnet at disse sykdommens typer er basert på mutasjoner i SMPD1-genet, som koder for det sure sfingomyelinase-enzymet. Det nesten fullstendige fraværet av spesifikke data angående etiologi og patogenese av disse sykdommens typer er assosiert med deres lave utbredelse og den uttalte alvorlighetsgraden av symptomer som fører til død av pasienter de første månedene etter fødselen..

Niemann-Pick sykdom type C (BNP-C) er den vanligste sykdommen. Det arves på en autosomal resessiv måte og forekommer med en frekvens på 1: 120 000 levende fødsler. Har ingen pålitelig forbindelse med etnisk opprinnelse. Tidspunktet for sykdomsutbruddet, samt forventet levealder, varierer betydelig selv hos søsken. De fleste dødsfall forekommer mellom 10 og 25 år. Fra øyeblikket av den første nevrologiske symptom manifestasjonen til konsultasjon med en spesialist og diagnose, tar det i gjennomsnitt 5-6 år, noe som er assosiert med lav spesifisitet og isolering av de første tegnene. En betydelig forsinkelse i diagnosen BNP-S kompliserer naturlig nok den påfølgende prosessen med å korrigere tilstanden..

etiologi

To gener, NPC1 og NPC2, er ansvarlige for fremveksten av BNP-S. I omtrent 95% av tilfellene har pasienter en mutasjon i NPC1. Dette genet er lokalisert på kromosom 18 q11-q12 og består av 25 eksoner; dens totale sekvens er 57052 kb. NPC1 koder for et 13-domene membranglykoprotein bestående av 1278 aminosyrer og hovedsakelig lokalisert i konvolutten av sene endosomer. Den viktigste funksjonelle sterolsensitive sekvensen (aminosyrene 615-797) er homolog med andre proteiner som er involvert i lipidmetabolisme - HMG-CoA-reduktase og SREBP (sterolregulerende elementbindende protein). I tillegg inneholder strukturen til NPC1-genproduktproteinet to intraluminalsekvenser som er ansvarlige for protein-protein-interaksjoner. Den første av dem (aminosyresekvens 855-1098) er en cysteinholdig sløyfe med et finger med fingeravtrykk og er målet for 1/3 av alle mutasjoner i det opprinnelige genet; den andre er et sterkt konservert N-terminalt domene som inneholder et leucin glidelåsmotiv (sekvens 25-264). Til dags dato er det rapporter om omtrent 60 polymorfismer og 334 mutasjoner i dette genet (Human Gene Mutation data), hvorav 228 er missense- og tullmutasjoner, 46 små og 7 store delesjoner, 26 mutasjoner som påvirker spleising, 24 små og 1 stor innsetting. Denne listen inkluderer også mutasjoner i intronsekvenser som lager flere spleisingssider. I litteraturen som er viet til genotype-fenotypisk mutasjonsavhengighet, er det bevis på en bemerket sammenheng mellom alvorlighetsgraden av sykdommen og tullmutasjoner, samt endringer assosiert med en forskyvning i leserammen. Missense-mutasjoner er på sin side vanligvis ansvarlige for dysfunksjon av det sterolbindende domenet og cysteinsløyfen (klinisk er denne typen lidelser preget av den mildeste sykdomsforløpet).

Det er ingen viktige mutasjoner for dette genet, men blant mennesker av vest-europeisk avstamming er de vanligste mutasjonene som er påvist p.I1061T og p.P1007A, som bestemmes i 20-25% av tilfellene og i en homozygot tilstand disponerer for utviklingen av den klassiske ungformen av BNP-S. I heterozygot tilstand bidrar mutasjonen til manifestasjon av symptomer på sykdommen i en senere alder. I de resterende 5% av tilfellene er årsaken til sykdommen en endring i NPC2 (kromosom 14 q24,3, 5 eksoner) og dets produkt, et løselig lysosomalt protein bestående av 132 aminosyrer og som har en sterolfølsom hydrofob høyaffinitetssekvens (Kd = 30-50 nM) sekvens (" lomme ") for binding av kolesterol i et støkiometrisk forhold på 1: 1.

Noen forfattere bemerket den sannsynlige evnen til interaksjon mellom produktene fra gener av begge typer med hverandre i prosessen med å utføre sin funksjon i metabolismen av kolesterol (nemlig å transportere den fra lysosomer). Det er kjent at i normale celler lipoproteiner med lav tetthet absorbert av LDL-endocytose kommer inn i sene endosomer / lysosomer, hvor de hydrolyseres for å frigjøre fritt kolesterol, som igjen raskt transporteres fra endosomer til membranen. NPC fører til en spesifikk dissosiasjon av prosessene som er involvert i metabolismen og utnyttelsen av kolesterol fanget av endocytose, noe som fører til dets akkumulering i lysosomene i celler i parenkymale organer og til en sekundær forstyrrelse av sfingolipidmetabolismen (spesielt glykosfolipider) i nervevævet. Den sistnevnte observasjonen fortjener spesiell oppmerksomhet, siden adekvat funksjon av systemene som støtter kolesterolmetabolismen er av stor betydning for normalfunksjon av nevronene i sentralnervesystemet (den menneskelige hjerne inneholder 25% av alt uesterifisert kolesterol i kroppen).

Med BNP-C i sentralnervesystemet er det brudd på kolesterolforestring og avsetning av både det og gangliosidene GM2, GM3, så vel som bis-monoacylglycerolfosfat i sene endosomer / lysosomer. I tillegg er det en økning i størrelsen på tidlige endosomer og en økning i nivået av lysosomale hydrolaser, spesielt cathepsin D. Disse prosessene er spesielt uttalt i sentralnervesystemet, mikroglia, nevroner i hjernestammen og Purkinje-celler i lillehjernen. Til tross for den aktive ansamlingen av kolesterol i nevroner og glia, øker ikke det totale kolesterolinnholdet i nervevevet betydelig. Dette skyldes sannsynligvis at med BNP-C reduseres intensiteten av kolesterolsyntese betydelig ved å bremse dannelsen av viktige enzymer.

Prosessen med akkumulering av kolesterol i sentralnervesystemet er også nært relatert til fenomenet økt autofagi. Denne avhengigheten ble påvist som et resultat av deteksjonen av immunopositive ansamlinger av autofagi markørproteinet -LC3 i umiddelbar nærhet av filipinfarget kolesterol. Det ble observert en økning i antall autofagosomer i celler, så vel som utviklingen av neuroinflammatoriske prosesser som førte til nevrodegenerasjon. Til dags dato er det imidlertid ingen klar forklaring på forholdet mellom alle observerte forandringer i kolesterolmetabolismen, og til tross for det åpenbare involvering av nedbrytning i NPC-gener i utviklingen av dysfunksjon, er den spesifikke rollen til proteinproduktene til disse genene i de beskrevne patologiske hendelsene ennå ikke bestemt..

Klinisk bilde

Kliniske manifestasjoner av Niemann-Pick sykdom type C [Vanier M. "Niemann-Pick sykdom type C", Clinical genetics, 2003]

Sykdommen er systemisk og påvirker hovedsakelig milten, leveren og hjernen, noe som kommer til uttrykk i en rekke viscerale, nevrologiske og psykiatriske lidelser. Det er en særegen kombinasjon av manifestasjoner av dysfunksjon i disse organene som gjør det mulig å mistenke tilstedeværelsen av Niemann-Pick sykdom, type C hos en pasient i prosessen med differensialdiagnose. Viscerale manifestasjoner inkluderer splenomegaly, hepatomegaly, langvarig kolestatisk gulsott hos det nyfødte, fosterets dråpe og ascites, og et spekter av lungepatologier (alveolar lipidose, interstitiell lungebetennelse).

Utbruddet av sykdommen, spesielt i tilfelle manifestasjon i en tidlig alder, er ofte forbundet med isolert eller kombinert med utvidelse av hepatomegali av milten, som først, før de første nevrologiske symptomene dukker opp, ikke finner noen rasjonell forklaring fra klinikernes side. Splenomegaly ved Niemann-Pick sykdom er langvarig. Alvorlighetsgraden av økningen varierer fra subtil til betydelig, og er bemerkelsesverdig ikke korrelert med alvorlighetsgraden av det samtidig nevrologiske underskuddet og sykdomsstadiet. I tillegg er det isolerte fraværet av splenomegali ikke en indikasjon for å ekskludere BNP-S..
En isolert forstørrelse av leveren uten involvering av milten er i de fleste tilfeller karakteristisk for sen begynnelse av sykdommen og oppdages ofte bare under ultralydundersøkelse. For å stille en diagnose er det nødvendig å utføre en differensialdiagnose med arvelige metabolske sykdommer - mukopolysakkaridose, glykogenose og andre typer Niemann-Pick sykdom.

Langvarig kolestatisk gulsott hos nyfødte kan være en indikator på tidlig debut BNP-C. Alvorlighetsgraden kan variere fra forbigående hyperbilirubinemi (konjugert bilirubinverdi> 1,2 mg / dL) til betydelig lungeskade med stor sannsynlighet for død i løpet av det første leveåret. Det er bevis på spontan regresjon av kolestase-fenomener ved 2-4 måneders alder, men endringer i leveren vedvarer i lengre tid. Hvis det er mistanke om BNP-S på grunn av tilstedeværelsen av langvarige kolestatiske symptomer hos et barn, spesielt i tilfelle det er kombinasjon med splenomegali, er det nødvendig å utelukke idiopatisk neonatal hepatitt og galle atresi.

Foster dropsy som en manifestasjon av BNP-S forekommer sjelden og har en ikke-immun karakter. Dette symptomet blir påvist ved ultralydundersøkelse i antenatalperioden i form av generalisert ødem med en overveiende ansamling av væske i det perikardiale rommet og bukhulen (ascites). På grunn av den lave spesifisiteten, krever påvisning av effusjon i den diagnostiske prosessen vurderingen av sannsynligheten for manifestasjon ikke bare av genetisk patologi (inkludert Niemann-Pick sykdom), men også smittsomme lesjoner, hemoglobinopati og hjertefeil. Lungeskader, som trombocytopeni, forekommer ved alvorlig sykdom og kompletterer manifestasjonene forbundet med alvorlig lever- og splenomegali, og skaper ytterligere forutsetninger for mistanke om BNP-C. (Figur 1)

Nevrologisk består strukturen av sykdommen av vertikal supranukleær blikkparese, cerebellar ataksi og gelastisk katapleksi. Andre nevrologiske lidelser - dysartri, dystoni, dysfagi, epileptiske anfall og sensorisk hørselstap - har en lavere spesifisitet og er mindre vanlige ved sykdommens begynnelse. Vertikal supranukleær blikkparese er en patologisk endring i sakkadiske øyebevegelser i det vertikale planet og er det mest karakteristiske tegnet på BNP-S. Årsaken til brudd på sakkader i dette tilfellet er skade på nevronale strukturer i de intellektielle kjernene i den mediale langsgående fascikkelen, og senere i de vestibulære kjernene under påvirkning av lillehjernen. Klinisk manifesterer dette symptomet seg i manglende evne til å vri blikket opp / ned uten å endre hodets stilling, noe som betydelig forstyrrer pasientens livskvalitet. Ataksi er forårsaket av skade på Purkinje-celler i lillehjernen. Samtidig opplever pasienter problemer med å gå, klønete og utsatt for hyppige fall. Som for andre sykdommer manifesteres ved ataksi (som en differensialdiagnose er obligatorisk), er ikke pasienter i stand til å utføre cerebellare tester ved undersøkelse, som i kombinasjon med vertikal blikkparese og / eller eksisterende viscerale symptomer lar en mistenke BNP-S.

Kortsiktige episoder med et kraftig tap av muskeltonus, ikke ledsaget av tap av bevissthet - gelastisk katapleksi - vises i gjennomsnitt fra toårsalderen og provoseres av emosjonell aktivitet (under latter, gråt, med redsel). Et viktig diagnostisk trekk ved tilstanden er fraværet av EEG-abnormiteter som kan være karakteristiske for epileptiske anfall..

Basert på resultatene fra praktiske observasjoner, ble det vist at det kliniske bildet og prognosen avhenger av sykdommens alder. I denne forbindelse, i henhold til manifestasjoner som er karakteristiske for BNP-S (inkludert nevrologisk), skilles flere former i sykdommens struktur: perinatal (opp til 2 måneder), tidlig spedbarn (fra 2 måneder til 2 år), sent spedbarn (fra 2 til 6 år gammel, ung (6-12 / 15 år), voksen (over 12/15 år).

Den perinatale formen er preget av utbredelsen av den ovenfor beskrevne viscerale symptomatologi over den nevrologiske, muligens delvis fordi dysfunksjonen i nervesystemet manifesteres i denne perioden er alvorlig og fører til død selv før diagnosen BNP-C er mistenkt..

Den tidlige spedbarnsformen er preget av utviklingen av hepatosplenomegali, manifestasjonen av tegn på sentral hypotensjon som et debut symptom, samt forsinket motorisk utvikling, hvor alvorlighetsgraden raskt øker i løpet av det andre leveåret og ledsages av økende (ettersom den pyramidale kanalen er involvert i den patologiske prosessen) spastisitet. Dysfunksjon av motoranlegget ledsages av fenomenene med forsettlig skjelving, noe som også kompliserer utviklingen av motoriske oppgaver. Mange pasienter med spedbarn BNP-S mister permanent muligheten til å bevege seg uavhengig. I tillegg ble det observert en avmatning i intellektuell utvikling..
I begynnelsen av manifestasjonen av sykdommen i aldersperioden fra 2 til 6 år bemerkes manifestasjoner av ataksi: et brudd på gangarter, en tendens til hyppige fall. Ettersom nervesystemets funksjon er nedsatt, vises dysartri, dysfagi (opp til behovet for gastrostomi), muskelspastisitet vises; kognitivt underskudd utvikler seg. Forsinket taleutvikling og hørselshemming (sensorineural hørselstap) noteres. For første gang i denne alderen er det episoder med gelastisk katapleksi; generaliserte og partielle epileptiske anfall er hyppige. Tilstedeværelsen av sistnevnte i det kliniske bildet er et tegn på en ugunstig prognose for livet og en høy sannsynlighet for død i en alder av 7-12 år..

Ungformen i litteraturen er anerkjent som den klassiske. De første tegnene på sykdommen er assosiert med en utvidelse av milten.Dette symptomet får imidlertid behørig vurdering, som regel, bare med retrospektiv analyse. Markører er nevrologiske manifestasjoner - en kombinasjon av vertikal supranukleær blikkparese, katapleksi, ataksiske tegn, dysartri og dysfagi. Progressive kognitive mangler og psykiske lidelser er bemerkelsesverdige. Levealder avhenger av frekvensen av økning i dysfunksjonen i nervesystemet og alvorlighetsgraden av viscerale manifestasjoner, men overstiger vanligvis ikke 30 år.

Ved manifestasjon av BNP-C i voksen alder stilles diagnosen vanligvis på grunnlag av tilstedeværelsen av hepatomegali som ikke er forklart av andre årsaker i kombinasjon med positive diagnostiske, inkl. genetiske tester for sykdomsmarkører. For sent begynnelse er sykdommens struktur preget av utbredelsen av psykiske lidelser - psykoser, depresjon, episoder med aggressiv atferd, paranoia, auditive og visuelle hallusinasjoner, tvangstatus. En klinisk signifikant forstørrelse av milten blir vanligvis ikke observert. Nevrologiske symptomer er begrenset til supranukleær blikkparese og ataktiske bevegelsesforstyrrelser.

diagnostikk

Niemann-Pick sykdom, type C, kan mistenkes når et kompleks av viscerale, nevrologiske og psykiatriske symptomer oppdages under en klinisk studie. Det er nødvendig å foreta en nevrologisk vurdering av muskel tone og styrke, teste motoriske reflekser, identifisere gangfunksjoner, bestemme graden av kognitive og mentale funksjonsnedsettelser under testing. I prosessen med å vurdere synsorganets funksjon er det lagt vekt på å identifisere blikkunderskuddet i det vertikale planet.

Det anbefales å bestemme hørselsstyrke, analysere audiogrammer og studere fremkalte auditive potensialer. De karakteristiske symptomene som er identifisert under observasjon blir analysert totalt, under hensyntagen til BNP-C sannsynlighetsindeksskalaen, som inkluderer en vurdering av alle nevrologiske, viscerale og psykiatriske lidelser etter poeng. I tillegg registreres familiehistoriske data og tegn som indikerer en arvelig art av sykdommen. Hvis poengsummen er 70 eller mer, bør diagnosen Niemann-Pick sykdom, type C, anses som sannsynlig, og det er også nødvendig å snarest henvise pasienten for medisinsk genetisk rådgivning og molekylærgenetisk analyse. Hvis poengsummen er under 40, blir mistanken om BNP-S ansett som grunnløs. Instrumental MR- og CT-skanninger kan bestemme cerebellar og kortikal atrofi eller, i tilfelle av alvorlige tidlige infantile former, degenerative forandringer i den hvite substansen. (Fig. 2C) Ofte i det midtre sagittale bildet er det en reduksjon i volumet av mellomhinnen, samt atrofi av corpus callosum.

En valgfri, men som bidrar til riktig diagnose, er forskning den morfologiske vurderingen av aspirasjonsbiopsier av benmarg, hud og lever. (Figur 2A). Ved undersøkelse av benmargspreparater finnes mange "blålige" histiocytter, i tillegg til mastceller som er overbelastet med lipidavleiringer og selektivt positivt farging for proteinfilipinet; i tilfelle av undersøkelsen av leverbiopsier, avsløres tegn på kolestatisk lesjon, mange overvektige portalmakrofager, Kupfferceller, avleiringer av lipofuscingranulater.

Hvis pasienten har tegn på kolestase eller hypersplenisme, er det fornuftig å gjennomføre biokjemiske tester, som i tillegg til en liten ikke-spesifikk økning i transaminaser, avslører en lav konsentrasjon av HDL-kolesterol, et økt innhold av triglyserider, samt en karakteristisk økning i aktiviteten til serumchitotriosidase og syresvingingelinelinase (i leukocytter). I tillegg er for øyeblikket studien av nivået av oksysteroler (D7-3,5,6-triol og 3β, 5a, 6β-Trihydrooxycholestane-d7) i blodplasma mye brukt til primær screening.

Forstyrrelse av kolesteroltransport og lipidbalanse kan påvises og påvises ved bruk av filipin-testen som er utført på kulturen av hudfibroblaster i noen få spesialiserte sentre. Fibroblaster dyrkes i et LDL-rikt medium og farges deretter for filipin (et lysstoffstoff oppnådd fra Streptomyces filipinensis og danner spesifikke komplekser med ikke-forestret kolesterol). Typisk (80-85% av tilfellene) avslører fluorescensmikroskopisk undersøkelse av NPC-positive celler et stort antall fluorescerende perinukleære vesikler fylt med ikke-forestret kolesterol. (Figur 2B). Mindre uttalt farging er beskrevet i heterozygote bærere og hos pasienter med en variant biokjemisk fenotype, resultatet av assosiasjonen av flere tilbakevendende NPC-mutasjoner, og forekommer også blant pasienter som lider av sfingomyelinase mangel på grunn av andre årsaker. Det er viktig å merke seg at alvorlighetsgraden av Filipin-reaksjonen ikke korrelerer med alvorlighetsgraden av de kliniske manifestasjonene av BNP-S..
Niemann-Pick sykdom, type C er en arvelig autosomal recessiv sykdom, derfor er genetisk analyse sterkt anbefalt for å bekrefte diagnosen i alle tilfeller av mistanke om denne patologien. Den genetiske analysen i BNP-S er basert på direkte sekvensering av eksoner NPC1 (25 eksoner), sjeldnere NPC2 (5 eksoner), på grunn av den hyppigste forekomsten av lokalisering av mutasjoner i førstnevnte gen. Det er ingen viktige mutasjoner for denne sykdommen, men det ble observert en høy frekvens av forekomst av genetiske forandringer i 12-22 eksonene av NPC1-genet..

Om mulig bør molekylær genetisk testing av nære slektninger utføres for å konstatere spaltningen av alleler og bekrefte tilstedeværelsen av homozygot status..

Behandling

Det er ingen spesifikk behandling for Niemann-Pick sykdom type A og B. Det finnes forskningsdata om den relative effektiviteten av transplantere donororganer for å erstatte de som har mistet funksjonen som et resultat av overdreven lipidakkumulering for å forlenge og forbedre livskvaliteten hos individuelle pasienter. Likevel, av åpenbare årsaker, kan ikke denne metoden for "behandling" brukes universelt, og ytterligere utsikter i terapi er utelukkende forbundet med utviklingen av genterapi. Niemann-Pick-sykdom, type C er en progressiv sykdom med meget stor sannsynlighet for tidlig spedbarnsdød eller overhengende død i tilfelle juvenile og voksne former (med unntak av bare 3 dokumenterte tilfeller, da BNP-C manifesterte seg i en alder av over 53 år og ikke ble ledsaget av en utvidelse av milten)... Progresjonshastigheten til visse grupper av symptomer og livskvaliteten er imidlertid terapeutisk delvis korrigerte faktorer..

Hovedbehandlingen for BNP-S er symptomatisk. Den eneste spesifikke behandlingen som er tilgjengelig for øyeblikket er med en glykosylceramid-syntaseinhibitor, Miglustat (Zavesca, Actelion Pharmaceuticals Ltd.). Stoffet er i stand til å trenge gjennom blod-hjerne-barrieren. Når du tok Miglustat, skjedde det en nedgang i progresjonen av nevrologiske symptomer og en økning i forventet levealder med 20% hvis behandlingen ble startet i de tidlige stadiene av sykdommen. Medikamentet påvirker imidlertid ikke alvorlighetsgraden av systemiske viscerale manifestasjoner. Dermed er det progresjonen av organsvikt (lungefibrose, respirasjonssvikt og leverskade) som blir den viktigste dødsårsaken hos pasienter. Siden 2009 har FDA vurdert et prosjekt for å studere effektiviteten av 2-hydroksypropyl-p-syklodextrin, som er i stand til å binde kolesterol, redusere alvorlighetsgraden av akkumuleringsprosessen i leveren og milten, og bremse prosessen med nevrodegenerasjon i Niemann-Pick sykdom, men den kliniske prøveplanen er fremdeles på stadiet utvikling.

Noen studier antyder en gunstig effekt av curcumin på intracellulær kalsiumhomeostase og lipidmetabolisme. En økning i konsentrasjonen av kalsium i cytoplasma under virkning av curcumin forårsaket således normaliseringen av den cellulære fenotypen og en økning i overlevelse hos mus med en mutasjon i NPC1-genet.

Dermed er Niemann-Pick sykdom, type C, en dårlig forstått arvelig sykdom med en utilstrekkelig kjent mekanisme for forstyrrelser i lipidmetabolismen.Den relativt lave forekomsten av patologi, så vel som fraværet av kliniske tegn som utelukkende er karakteristisk for denne sykdommen, fører til en betydelig forsinkelse i diagnosen BNP-C. som kompliserer den påfølgende prosessen med å korrigere tilstanden og påvirker pasientens kvalitet og forventede levealder negativt. De fleste av de anbefalte generelle kliniske diagnostiske studier gir ikke pålitelige data til fordel for diagnosen Niemann-Pick sykdom, type C, tillater ikke å bedømme klinisk type og planlegge terapi. Utsikter til å studere utviklingsmønstrene for denne patologien er assosiert med utviklingen av metoder for biokjemisk diagnostikk og molekylær genetisk analyse og behandlingsmetoder (inkludert genterapi) for å maksimere pasientens kvalitet og forventet levealder.

Niemann-Pick sykdom, type B. Mastceller i et miltpreparat.

Litteratur:

  1. Zakharova E. Yu. Et al. Kliniske og genetiske egenskaper ved Niemann-Pick sykdom, type C // Bulletin fra Russian Academy of Medical Sciences. - 2012. - Nei. 12. - S. 60 - 65.
  2. Klyushnikov S.A. Algoritmer for diagnose av Niemann-Pick sykdom, type C // nervøse sykdommer. - 2012. - Nr. 3. - S. 8-12.
  3. Klyushnikov S.A. Niemann-Pick sykdom, type C - lysosomal patologi med nedsatt intracellulær lipidtransport // nervøse sykdommer. - 2014. - Nei. 1. - S. 4-14.
  4. Mikhailova SV et al. Niemann-Pick sykdom type C. Kliniske eksempler // Pediatrisk farmakologi. - 2010. - T. 7, gnr. 5. - S. 8-17.
  5. Mikhailova S.V., Zakharova E. Yu., Petrukhin A.S. Neurometabolic sykdommer hos barn og unge // Diagnostikk og behandlingsmetoder. - M.: Litterra, 2011.-- 289s.
  6. Abel L. A. et al. Sakkader hos voksne Niemann-Pick sykdom type C gjenspeiler frontal, hjernestamme og biokjemiske mangler // Neurologi. - 2009. - Vol. 72, gnr. 12. - S. 1083-1086.
  7. Archer T. et al. Iscenesettelse av nevrodegenerative lidelser: strukturelle, regionale, biomarkører og funksjonelle fremskritt // Nevrotoksisitetsforskning. - 2011. - Vol. 19, gnr. 2. - s. 211-234.
  8. Aqul A. et al. Uesterifisert kolesterolakkumulering i sene endosomer / lysosomer forårsaker nevrodegenerasjon og forhindres ved å drive kolesteroleksport fra dette rommet // The Journal of Neuroscience. - 2011. - Vol. 31, gnr. 25. - s. 9404-9413.
  9. Bauer P. et al. Genetisk screening for Niemann-Pick sykdom type C hos voksne med nevrologiske og psykiatriske symptomer: funn fra ZOOM-studien // Human molekylær genetikk. - 2013.- Vol.2, nr. 1 - S.284.
  10. Bi X., Liao G. Kolesterol ved Niemann-Pick type C sykdom // Subcell Biochem. - 2010. - Vol.51. - s. 319-335.
  11. Bergamin N. et al. En menneskelig nevronal modell av Niemann Pick C-sykdom utviklet fra stamceller isolert fra pasientens hud // Orphanet J Rare Dis. - 2013. - Vol. 8, nei. 1. - s. 34-34.
  12. Bonnot O. Niemann-Pick Disease Type C: et eksempel på en medfødt feil i stoffskifte som produserer psykiatriske manifestasjoner // Europeisk psykiatrisk revy. - 2011. - Vol.4, nr. 3.- S.84-88.
  13. Carstea E. et al. Niemann-Pick C1-sykdomsgen: homologi med formidlere av kolesterolhomeostase // Vitenskap. - 1997. - Vol. 277, gnr. 5323. - s. 228-231.
  14. Chien Y. et al. Langvarig effekt av miglustat hos barn med Niemann-Pick sykdom type C // Journal of arvelig metabolsk sykdom. - 2013. - Vol. 36, gnr. 1. - s. 129-137.
  15. Church H. et al. Unormal filipinfarging og fenotypisk overlapping mellom sur sphingomyelinase mangel og Niemann-Pick C sykdom // Molecular Genetics and Metabolism. - 2014. - Vol. 2, nei. 111. - S. 32.
  16. Elrick M. J. et al. Nedsatt proteolyse ligger til grunn for autofagisk dysfunksjon ved Niemann-Pick type C sykdom // Human molekylær genetikk. - 2012. - Vol. 36, gnr. 9. - s. 324.
  17. Fan M. et al. Identifisering av biomarkører av Niemann-Pick C1-sykdom gjennom sphingolipidprofilering / Journal of lipid research. - 2013. - Vol. 54, gnr. 10. - S. 2800-2814.
  18. Fancello T. et al. Molekylær analyse av NPC1 og NPC2 gen hos 34 Niemann - Pick C italienske pasienter: identifisering og strukturell modellering av nye mutasjoner // Neurogenetics. - 2009. - Vol. 10, nei. 3. - s. 229-239.
  19. Gabande-Rodriguez E. et al. Høye sfingomyelinnivåer induserer lysosomal skade og autofagi dysfunksjon i Niemann Pick sykdom type A // Cell Death & Differentiation. - 2014. - Vol. 21, gnr. 6. - s. 864-875.
  20. Garver W. et al. National Niemann - Pick C1-sykdomsdatabasen: rapport om kliniske trekk og helseproblemer // Amerikansk journal for medisinsk genetikk Del A. - 2007. - Vol. 143, gnr. 11. - s. 1204-1211.
  21. Griese M. et al. Luftveissykdommer i Niemann-Pick type C2 er forårsaket av lungealveolar proteinose // Klinisk genetikk. - 2010. - Vol. 77, gnr. 2. - s. 119-130.
  22. Infante R. et al. Renset NPC1-protein I. Binding av kolesterol og oksysteroler til et 1278-aminosyremembranprotein // Journal of Biologisk kjemi. - 2008. - Vol. 283, gnr. 2. - s. 1052 - 1063.
  23. Ishibashi S., Yamazaki T., Okamoto K. Association of autophagy with cholesterol-accumumed compartments in Niemann-Pick sykdom type C celler // Journal of Clinical Neuroscience. - 2009. - Vol. 16, gnr. 7. - s. 954-959.
  24. Iturriaga C. et al. Niemann - Pick C-sykdom i Spania: klinisk spektrum og utvikling av en funksjonshemmingskala // Journal of the neurological sciences. - 2006. - Vol. 249, gnr. 1. - s. 1-6.
  25. Kelly D. et al. Niemann-Pick sykdom type C: diagnose og utfall hos barn, med særlig henvisning til leversykdom // The Journal of pediatrics. - 1993. - Vol. 123, nei. 2. - s. 242-247.
  26. King K. et al. Hørselstap er en tidlig konsekvens av Npc1 Gen Deletion i musemodellen til Niemann - Pick Disease, Type C // Journal of the Association for Research in Otolaryngology. - 2014. - Vol. 15, gnr. 4. - s. 529-541.
  27. Lopez M. Genetisk disseksjon av en celle-autonom neurodegenerativ lidelse: leksjoner lært fra musemodeller av Niemann-Pick sykdom type // Dis. Modell. Mech. - 2013. - Vol.6. - s. 1089-1100.
  28. Lorenzoni P. et al. Niemann-Pick sykdom type C: en caseserie av brasilianske pasienter // Arquivos de neuro-psiquiatria. - 2014. - Vol. 72, gnr. 3. - s. 214-218.
  29. Ludolph A. et al. Tauopatier med parkinsonisme: klinisk spektrum, nevropatologisk grunnlag, biologiske markører og behandlingsalternativer // European Journal of Neurology. - 2009. - Vol. 16, gnr. 3. - s. 297-309.
  30. Macías Vidal J. et al. Molekylær analyse av 30 Niemann - plukk type C pasienter fra Spania // Klinisk genetikk. - 2011. - Vol. 80, nei. 1. - s. 39-49.
  31. McKay Bounford K., Gissen P. Genetisk og laboratoriediagnostisk tilnærming i Niemann Pick sykdom type C // J. Neurol. - 2014. - Vol. 216. - S. 569- 575.
  32. Mengel E. et al. Niemann-Pick sykdom type C symptomatologi: en ekspertbasert klinisk beskrivelse // Orphanet J Rare Dis. - 2013. - Vol. 8. - s. 166.
  33. Pedroso J. et al. Undervisning av video-neuroimages: gelastisk katapleksi som den første nevrologiske manifestasjonen av Niemann-Pick sykdom type C // Neurology. - 2012. - Vol. 79, gnr. 22. - S. 189-189.
  34. Patterson M. et al. Sykdom og pasientkarakteristika hos NP-C pasienter: funn fra et internasjonalt sykdomsregister // Orphanet J Rare Dis. - 2013. - Vol. 8, nei. 12. –P. 10,1186.
  35. Porter F. et al. Kolesteroloksidasjonsprodukter er sensitive og spesifikke blodbaserte biomarkører for Niemann-Pick C1 sykdom // Science translational medicine. - 2010. - Vol. 2, nei. 56. - S.681.
  36. Ramirez C. et al. Ontogene endringer i lungekolesterolmetabolisme, lipidinnhold og histologi hos mus med Niemann - Pick type C sykdom // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -molekylær og cellebiologi for lipider. - 2014. - Vol. 1841, gnr. 1. - s. 54-61.
  37. Rosenbaum A., Maxfield F.. Niemann-Pick type C sykdom: molekylære mekanismer og potensielle terapeutiske tilnærminger // Journal of neurochemistry. - 2011. - Vol. 116, gnr. 5. - S. 789-795.
  38. Salsano E. et al. Vertikal supranukleær blikkparese ved Niemann-Pick type C sykdom // Nevrologiske vitenskaper. - 2012. - Vol. 33. nei. 6. - s. 1225-1232.
  39. Sarna J. et al. Mønstret Purkinje-celledegenerasjon i musemodeller av Niemann-Pick type C-sykdom // Journal of Comparative Neurology. - 2003. - Vol. 456, gnr. 3. - s. 279-291.
  40. Sévin M. et al. Den voksne formen for Niemann - Plukk sykdom type C // Hjerne. - 2007. - Vol. 130, gnr. 1. - s. 120-133.
  41. Solomon D. et al. Niemann-Pick Type C sykdom i to berørte søstre: Ocul Motor Recordings and Brain-Stem Neuropathology // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2006. - Vol. 1039, gnr. 1. - s. 436-445.
  42. Stampfer M. et al. Niemann-Pick sykdom type C klinisk database: kognitive og koordinasjonsunderskudd er indikatorer for tidlig sykdom // Orphanet J Rare Dis. - 2013. - Vol. 8, nei. 1. - S. 35.
  43. Staretz-Chacham O. et al. Lysosomale lagringsforstyrrelser hos det nyfødte // Barneleger. - 2009. - Vol. 123, nei. 4. - s. 1191-1207.
  44. Stein V. et al. Miglustat forbedrer purkinje-cellens overlevelse og endrer mikroglial fenotype i katt Niemann-Pick sykdom type C // Journal of neuropathology and experimentally neurology. - 2012. - Vol. 71, gnr. 5. - s. 434.
  45. Vance J. Lipid ubalanse i nevrologisk lidelse, Niemann-Pick C sykdom // FEBS bokstaver. - 2006. - Vol. 580, gnr. 23. - s. 5518-5524.
  46. Vanier M., Millat G. Niemann - Plukk sykdom type C // Klinisk genetikk. - 2003. - Vol. 64, gnr. 4. - s. 269-281.
  47. Vanier M. Kompleks lipidhandel med Niemann-Pick sykdom type C // Journal of arvelig metabolsk sykdom. - 2015. - Vol. 38, gnr. 1. - s. 187-199.
  48. Walterfang M. et al. Dysfagi som risikofaktor for dødelighet ved Niemann-Pick sykdom type C: systematisk litteraturgjennomgang og bevis fra studier med miglustat // Orphanet J Rare Dis. - 2012. - Vol. 7, nei. 1. - s. 76.
  49. Wraith J. et al. Niemann-Pick type C Mistankeindeksverktøy: analyser etter alder og manifestasjonstilknytning // Tidsskrift for arvelig metabolsk sykdom. - 2014. - Vol. 37, gnr. 1. - S. 93-101.
  50. Wraith J. et al. Anbefalinger om diagnose og behandling av Niemann-Pick sykdom type C // Molekylær genetikk og metabolisme. - 2009. - Vol. 98, gnr. 1. - s. 152-165.
  51. Wraith J. Imrie J. Nye terapier i behandlingen av Niemann-Pick type C sykdom: klinisk nytte av miglustat // Terapeutikk og klinisk risikostyring. - 2009. - Vol. 5. - s. 877.
  52. Yanjanin N. et al. Lineær klinisk progresjon, uavhengig av begynnelsesalder, i Niemann - Plukk sykdom, type C // American Journal of Medical Genetics Del B: Neuropsychiatric Genetics. - 2010. - Vol. 153, gnr. 1. - s. 132-140.
  53. Zervas M., Dobrenis K., Walkley S. Neurons in Niemann-Pick Disease Type C Akkumulerer gangliosider samt uesterifisert kolesterol og gjennomgår dendritiske og aksonale endringer // Journal of Neuropathology & Experimental Neurology. - 2007. - Vol. 60, gnr. 1. - s. 49-64.
  54. Zhang M. et al. Differensiell handel med Niemann-Pick C1 og 2 proteiner fremhever forskjellige roller i sen endocytisk lipidhandel // Acta pediatrica. - 2008. - Vol. 92, gnr. 443. - S. 63-73.